25. B, T 림프구의 성숙

림프구 성숙

B 림프구와 T 림프구는 림프구 계통 세포로 운명 지워지는 공통된 골수 전구세포로부터 유래합니다. B 세포의 성숙은 골수에서 진행되나, 초기의 T 세포 전구체는 가슴샘에 들어가 거기서 성숙을 완료합니다. 초기의 성숙은 미성숙 림프구의 수적인 증가를 초래하며, IL-7과 같은 사이토카인에 의해 유도되는 세포 증식으로 특정 지을 수 있습니다. B 세포와 T 세포의 성숙은 항원 수용체 유전자 분절의 체세포 재조합과, B 세포 전구체에서는 Ig 분자의 발현, T 세포 전구체에서는 TCR 분자의 발현을 포함합니다. 항원 수용체의 발현은 분화 중인 림프구의 생존과 성숙에 필수적이며, 또한 유용한 항원 특이성의 다양한 레퍼토리를 유도하는 선택 과정에도 필수적입니다. B와 T 세포의 항원 수용체는 배선(germline) 항원 수용체 유전자 좌에 독립되어 있는 제한된 수의 유전자 분절이 체세포 재조합을 일으켜 형성된 유전자에 지정되어 있습니다. Ig 중쇄, Ig κ 경쇄, Ig λ 경쇄, TCR β 사슬, TCR α 및 γ 사슬, 그리고 TCR δ 사슬 등을 지정하고 있는 독립된 유전자 좌가 존재합니다. 이들 유전자 좌는 V와 J 유전자 분절을 포함하며, Ig 중쇄와 TCR β 및 δ 유전자 좌는 D 유전자 분절을 포함합니다. Ig 및 TCR 유전자 좌의 체세포 재조합은 D 분절이 위치하는 유전자 좌에서는 D와 J 분절의 결합을 포함하며, 그 후 이들 유전자 좌에서 재조합된 DJ 분절에 V 분절이 결합하거나, 혹인 다른 유전자 좌에서 V-J가 직접 결합하기도 합니다. 이러한 체세포 유전자 재조합은 림프구에 특이적인 RAG-1과 RAG-2와 같은 성분을 포함하는 재조합 효소 복합체에 의해 매개됩니다. 항체와 TCR 레퍼토리의 다양성은 다수의 배선 V, D 및 J 유전자의 조합적인 결합과 또한 그 재조합 부위에서의 유전자의 임의적 부가에 의해 생겨나는 연결 부위 다양성에 의해 결정됩니다. 이러한 기전은 항체와 TCR 복합 펩타이드의 3번째 고변이 부를 형성하는 V와 C 부위에서 가장 큰 다양성을 일으킵니다.

B 림프구의 성숙

B 세포의 성숙은 Ig 유전자 재조합과 발현의 각기 다른 양식으로 특징지어지는 여러 단계를 통해 수행됩니다. Pro-B 세포로 불리는 가장 초기의 B 세포 전구세포에 있어서 Ig 유전자는 배선 유전자 내에 존재합니다. Pre-B 세포 단계에서는 V-D-J 재조합이 Ig 중쇄 유전자 좌에서 일어납니다. VDJ 복합체와 Ig C 유전자 분절을 포함하는 최초의 RNA 전사체가 생성되고, 중쇄 RNA의 μ C 영역 엑손이 잘려 VDJ 분절이 되어 μ 중쇄 단백질로 번역되는 성숙한 형태의 mRNA를 생성하게 됩니다. Pre-BCR은 불변의 대리 경쇄와 μ 경쇄가 짝을 이룸으로써, 그리고 신호 전달 분자인 Ig α 및 Ig β와의 상호작용에 의해 형성됩니다. 이 수용체는 다른 중쇄 대립 유전자에서의 재조합을 억제할 뿐만 아니라 증식을 자극하는 신호를 매개합니다. 미성숙 B 세포 단계에 있어, V-J 재조합은 κ와 λ 유전자 좌에서 일어나며, 경쇄 단백질이 발현됩니다. 그 후 중쇄와 경쇄가 결합하여 안전한 IgM 분자로 되며 세포 표면에 발현됩니다. 미성숙 B 세포는 골수를 떠나 말초 림프조직에 거주하며, 거기서 성숙 과정을 완성합니다. 성숙 B 세포 단계에 있어서 μ와 δ 중쇄의 생합성은, 초기의 중쇄 RNA 전사체의 대체 절단에 의해 매개되는 B 세포에서 일어나며, 막형 IgM과 IgD가 발현됩니다. B 림프구 성숙 과정 동안에 B 세포는 선택 과정을 통해 골수에 존재하는 자기항원에 대해 특이성을 갖는 항원 수용체를 발현하는 B 세포 전구세포를 제거하거나 불활성화시킵니다.

T 림프구의 성숙

가슴샘에서의 T 세포 성숙은 또한 항원 수용체 유전자, CD4 및 CD8 공조 수용체 분자의 발현 그리고 가슴샘에서의 위치 등에 따라 특징지어지는 여러 단계별로 진행됩니다. 가슴샘으로 이동한 가장 최초의 T 계통 세포는 TCR, CD4 혹은 CD8 분자를 발현하지 않습니다. 가슴샘 내에서 분화 중에 있는 가슴샘세포로 불리는 세포는 처음에는 바깥쪽 겉질에 존재하며 거기서 증식과 TCR 유전자의 재배열, 그리고 CD3, TCR, CD4 및 CD8 분자의 발현 등을 수행합니다. 성숙이 진전됨에 따라, 세포들은 겉질에서 속질로 이동합니다. Pro-T 세포로 불리는 성숙의 가장 초기 단계에 있는 세포는 CD4-CD8-(이중부정)이며, TCR 유전자는 배선 유전자 내에 존재합니다. Pre-T 단계에서는 가슴샘 세포는 이중부정인 상태로 남아 있으나, V-D-J 재조합이 TCR β 사슬 유전자 좌에서 일어납니다. 일차 β 사슬 전사체가 발현되고 가공되어 Cβ 분절을 VDJ 복합체에 인접하도록 하며, β 사슬 폴리펩타이드가 생산된다. Β 사슬은 불변의 pre-Tα 단백질과 결합하여 pre-TCR을 형성합니다. 이 pre-TCR은 다른 β 사슬 대립유전자에서의 재배열을 저해하며, CD4와 CD8 분자의 발현과 미성숙 가슴샘세포의 증식을 촉진합니다. T 세포 분화의 CD4+CD8+(이중 긍정) 단계에서 V-J 재조합은 α 유전자 좌에서 일어나며, α 사슬 복합 펩타이드가 생산되고, TCR 분자가 세포 표면에 낮은 수준으로 발현하게 됩니다. 선택 과정TCR을 발현하는 이중 긍정인 가슴샘세포의 성숙을 수행하며, 또한 자기 MHC에 제한성과 자기관용의 특성을 지닌 T 세포 레퍼토리를 형성해 갑니다. CD4+CD8+ TCR αβ 가슴샘세포의 긍정 선택은 가슴샘상피세포 상의 펩타이드-TCR 복합체를 약한 결합력으로 인식하게 되며, 그로 인해 프로그램화된 세포 사멸로부터 벗어날 수 있습니다. CD4+CD8+ TCR αβ 이중 긍정 가슴샘세포의 부정 선택은 이들 세포가 가슴샘에 높은 농도로 존재하는 자기항원을 높은 결합력으로 인식할 때 일어납니다. 이 과정은 많은 자기항원에 대한 면역관용에 중요합니다. 대부분의 겉질 가슴샘세포는 이들 선택 과정에서 살아남지 못합니다. 살아남은 TCR αβ 가슴샘세포가 성숙해 가면서, 이들 세포는 속질로 이동하여 CD4+CD8- 혹은 CD4-CD8+세포가 됩니다. 속질에 존재하는 가슴샘세포는 보조 세포 혹은 세포 용해성 작동세포로 분화할 수 있는 능력을 획득하여, 궁극적으로 말초 림프조직으로 나가게 됩니다.