20. 주조직적합성 복합체(MHC)란 무엇인가? -3

MHC 분자와 펩타이드의 결합

T 세포의 항원 인식 과정을 이해하고 면역반응을 유도하는 단백질을 정의하기 위해서 MHC 분자에 결합될 수 있는 펩타이드의 특성을 이해해야 합니다. 한 개의 단백질을 면역원으로 만들기 위해서는, 그 단백질 자체에 MHC 분자와 결합될 수 있는 펩타이드가 포함되어 있어야 합니다. MHC와 결합하는 아미노산을 면역유도반응에 사용되는 항원 부위에 삽입시킴으로써 새로운 백신을 개발할 수 있습니다. 펩타이드가 MHC 분자에 결합되는 과정은 B 림프구와 T 림프구의 항원 수용체에 항원이 결합되는 과정과 근본적으로 다릅니다. 지금부터 펩타이드와 MHC 분자들의 상호작용에 관해 설명하겠습니다.

펩타이드-MHC 상호작용의 특성

MHC 분자들은 폭넓게 펩타이드와 결합하고 정교하게 항원을 인식하는 것은 주로 T 림프구의 항원 수용체입니다. 면역반응을 유도하는 모든 펩타이드에는 MHC 분자의 틈새에 결합될 수 있는 잔기들과 틈새에서 돌출된 잔기가 포함되고 이 잔기들은 T 세포에 의해 인식됩니다. MHC 분자와 항원 펩타이드의 상호작용에 관한 중요한 내용들이 많이 밝혀졌습니다. 각각의 class Ⅰ 또는 class Ⅱ MHC 분자는 서로 다른 많은 펩타이드와 결합하는 1곳의 펩타이드-결합 틈새를 가지고 있습니다. 따라서 이 분자들은 단지 1개의 펩타이드만 결합할 수 있습니다. 각 개인은 단지 몇 개의 서로 다른 NHC 분자만을 가지고 있고, 개인이 마주치는 많은 단백질 항원의 펩타이드를 제시할 수 있어야 하므로 1개의 MHC 분자가 많은 펩타이드와 결합할 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 틈새가 1개이기 때문에 동일한 MHC 분자에 결합되는 다량의 펩타이드들이 경쟁합니다. T 세포는 MHC 분자에 제시된 단 1개의 펩타이드만을 인식합니다. MHC 분자에 결합된 펩타이드는 이 결합반응을 촉진시키는 구조적인 특징을 공유합니다. 이와 같은 특징 중 하나는 펩타이드의 크기입니다. Class Ⅰ 분자는 8~11개 잔기를 가진 펩타이드를 수용할 수 있습니다. Class Ⅱ 분자는 10~30개 혹은 그 이상의 잔기를 가진 펩타이드와 결합합니다. 또한, 특정 대립유전자의 MHC 분자와 결합되는 펩타이드는 MHC 분자와 펩타이드 간의 서로 보완적인 상호작용을 촉진시키는 아미노산 잔기를 가지고 있습니다. MHC 분자와 결합하는 펩타이드의 잔기는 T 세포에 의해 인식되는 잔기와 다릅니다. 항원 펩타이드와 MHC 분자의 결합은 느린 결합 속도와 매우 느린 분리속도로 저-친화력의 상호작용이 진행됩니다. 펩타이드-MHC 상호작용의 친화력은 항원-항체 결합의 친화력보다 매우 낮습니다. 분리와 결합 상수율이 동일하기 때문에, 저-친화력의 상호작용이 안정될 수 있습니다. MHC 분자로부터 펩타이드의 분리가 매우 늦은 것은 펩타이드-MHC 결합체가 항원제시세포의 표면에서 오랫동안 계속해서 유지될 수 있도록 만들기 때문에, 항원 특이 T 세포가 펩타이드와 충분하게 상호작용할 수 있도록 합니다. 각 개인의 MHC 분자는 외래 펩타이드와 자기 자신의 항원에서 유래된 펩타이드를 구분하지 않습니다. MHC 분자는 자기 자신의 펩타이드와 외래 펩타이드를 모두 제시하며, T 세포는 외래 항원의 존재를 밝히기 위해 제시된 펩타이드들을 감시합니다. 이 과정은 T 세포 감시 기능의 핵심입니다. 그런데도 MHC 분자가 자기 자신의 항원과 외래 항원을 구분하지 못합니다. 이 부분에 대한 설명은 다음에 하도록 하겠습니다.

MHC 유전자 구성

단백질 항원을 처리할 때와 T 세포에게 펩타이드를 제시할 때 관련되는 많은 단백질이 MHC 과에 위치한 유전자들에 의해 지정됩니다. 즉, 이 유전자 좌에는 항원제시에 필요한 많은 정보가 포함되어 있다는 것을 의미합니다. HLA-A, HLA-B, HLA-C와 같은 class Ⅰ 유전자는 HLA 좌의 가장 끝 분절 부분에 존재하며, class Ⅱ 유전자는 HLA 좌의 가장 중심 부위에 존재합니다. 항원제시에 가장 중요한 역할을 맡은 여러 단백질을 지정하는 유전자들이 class Ⅱ 좌 내에 있습니다. 이와 같은 단백질 중의 한 종류인 TAP(transporter associated with antigen processing)은 세포질로부터터 세포질 세망으로 펩타이드를 이동시키는 단백질이며, 그곳에서 펩타이드가 새로이 합성된 class Ⅰ 분자와 결합될 수 있습니다. Class Ⅱ에 존재하는 또 다른 유전자들은 프로테아좀이라고 불리는 세포질 내 단백질 분해효소의 아단위를 관장합니다. 단백질분해효소는 세포질 내의 단백질을 펩타이드로 분해하고, 분해된 그 펩타이드를 class Ⅰ에 제시합니다. 이 외에도 MHC에는 보체 단백질, 사이토카인, 비 다형이며 class Ⅰ과 구조가 비슷한 분자들, 항원 처리 과정에 연관된 여러 가지 단백질들을 지정하는 유전자들이 포함되어 있습니다.

MHC 분자의 발현

T 림프구에게 항원을 제시하기 위해 MMHC 분자들이 필요하기 때문에, 항원제시세포의 MHC 유전자 발현은 항원제시세포에서 외래 항원이 T 세포에 의해 인식될 것인지의 여부를 결정합니다. Class Ⅰ 분자들은 사실상 모든 유핵세포에서 계속 발현되지만, class Ⅱ 분자들은 수지상세포, B 림프구, 큰포식세포, 그리고 약간의 다른 세포종류에서만 정상적으로 발협됩니다. 이는 class Ⅰ-제한 T 세포들과 class Ⅱ-제한 T 세포들의 기능과 긴밀히 연결되었습니다. Class Ⅰ에 제한된 CD8+ T 세포의 기능은 바이러스와 같은 세포 내 미생물에 감염된 세포를 죽이는 것입니다. 바이러스는 핵을 갖는 어떠한 세포라도 실질적으로 감염시킬 수 있기 때문에, CD8+ T 세포가 항원을 인식하려면 CD8+ 세포가 인식하는 배위자가 모든 유핵세포 표면에서 우선 발현되어야 합니다. 반면에, class Ⅱ에 제한된 CD4+ 보조 T 림프구들은 보다 제한된 숫자의 세포들에 의해 제시된 항원을 인식할 때 필요한 일련의 기능을 가지고 있습니다. 특히, 미성숙 CD4+ T 세포는 말초 림프 기관의 수지상세포에 의해 발현되는 항원들을 인식할 필요가 있습니다. 분화된 CD4+ 보조 T 림프구는 포식 된 세포 외 미생물들을 제거시키는 큰포식세포의 기능을 활성화시키며, 세포와 미생물들을 제거하는 항체를 만드는 B 림프구도 활성화시킵니다. Class Ⅱ 분자들은 주로 이와 같은 세포에서 발현되며, 세포 외 미생물과 단백질에서 유래된 펩타이드들을 제시하는 체계를 제공합니다. 면역반응이 진행될 때 생산되는 사이토카인에 의해 MHC 분자들의 발현이 증가합니다. 대부분의 세포에서, 인터페론들은 classⅠ 분자의 발현을 증가시키며, 종양괴사 인자와 림포톡신도 같은 효과를 갖습니다. 많은 바이러스에 대한 초기의 선천 면역반응이 진행되는 동안 이러한 사이토카인들이 생산되면서 MHC 분자들의 발현을 증가시킵니다. 추가로 Class Ⅱ 분자들의 발현은 다른 세포들이 생성하는 다른 사이토카인에 의해서도 조절됩니다.