22. T림프구로의 항원 제시 -2

항원 처리 과정

항원 처리 경로는 세포 외 혹인 세포 내에서 유래된 단백질 항원을 펩타이드로 분해하고 이들 펩타이드를 MHC 분자에 결합시켜 T 림프구에 제시하는 것입니다. Class Ⅰ과 class Ⅱ 경로를 통한 항원 처리와 제시 과정에 필요한 세포 내 소기관과 효소는 모두 면역계의 항원제시에만 독점적으로 이용되는 것이 아닌 일반적인 단백질의 분해와 재순환에 쓰고 있는 것을 이용합니다. 즉 class Ⅰ 및 class Ⅱ MHC 항원제시 경로 모두는 기본적인 세포 기능의 일부를 개조하여 발전시킨 것입니다. 세포 내 항원 처리 경로는 MHC 분자와 결합하기 좋은 구조적 특성을 갖는 펩타이드의 생성과 세포 내 동일 위치에서 이들 펩타이드를 적절한 MHC 분자의 펩타이드-결합 틈새에 결합할 수 있도록 설계되었습니다. MHC 분자와 펩타이드의 결합은 세포 표면에 발현되기 이전에 일어나며 이 결합은 MHC 분자의 생합성과 조립에 있어 필수적인 구성 요소입니다. 실제로, class Ⅰ과 class Ⅱ 분자 모두 안정적인 조립과 표면 발현을 위해 반드시 펩타이드가 결합되어야 합니다. APCs의 산성 소포 내에 존재하는 단백질 항원은 class Ⅱ 분자와 결합하는 펩타이드를 생성하고, 세포질 내에 존재하는 항원은 class Ⅰ과 결합하는 펩타이드를 생산합니다. 소포와 세포질 내 항원의 각기 다른 운명은 class Ⅰ 및 class Ⅱ 분자의 생합성과 조립이 서로 분리된 경로를 따르기 때문에 일어납니다.

Class Ⅱ MHC-결합 항원제시를 위한 포식 된 항원의 처리

포식 된 항원으로부터의 class Ⅱ-결합 펩타이드의 생성은 포식소체 내에서 단백질을 가수분해하고 소포 내에서 class Ⅱ MHC 분자와 펩타이드의 결합 과정이 함께 일어납니다. 대부분의 class Ⅱ-결합 펩타이드는 세포 외 단백질 항원이 특정 APCs에 의해 포획되어 엔도솜 내로 내재화됩니다. 엔도솜은 단백질 가수분해효소가 포함된 산성 pH의 소포입니다. 포식 된 단백질은 엔도좀 내에서 효소에 의해 분해되어 펩타이드가 생성되는데, 이들 중 많은 것들이 class Ⅱ MHC 분자의 펩타이드-결합 틈새에 결합할 수 있는 구조적 특성을 갖습니다. 엔도솜 내에 가장 풍부하게 존재하는 효소는 카텝신(cathepsin)인데, 이 효소는 티올(thiol)과 아스파틸(aspartyl) 단백질 분해효소로 class Ⅱ 경로를 위한 펩타이드를 생성하는 데 중요한 역할을 담당합니다. Class Ⅱ MHC 분자는 ER에서 합성되면서 불변사슬(invariant chain, Ii)과 함께 엔도솜으로 운반되는데, 이 Ii는 새로 합성된 class Ⅱ 분자의 펩타이드-결합 틈새를 막고 있습니다. 그 결과로, class Ⅱ MHC 분자는 ER 내에서 만나는 펩타이드와 결합할 수가 없는 상태가 됩니다. Ii는 또한 class Ⅱ 분자의 3차 구조의 형성과 조립을 촉진하며, 새로 합성된 class Ⅱ 분자를 포식 된 단백질이 펩타이드로 가수분해가 일어나는 엔도솜 소포로 유도하는 작용도 합니다. Class Ⅱ 분자를 운반하는 세포가 유출 소포가 세포 표면으로 이동하는 동안, 포식 되어 분해된 항원을 포함하고 있는 세포 내 이입 소포와 만나서 합쳐집니다. 그 결과 class Ⅱ 분자가, 포식 된 단백질의 분해로 생성된 펩타이드를 포함하고 있는 소포 내로 들어가게 됩니다. 여기서 가수분해효소가 Ii를 분해하여, class Ⅱ-결합 불변 사슬 펩타이드(class Ⅱ-associated invariant chain peptide, CLIP)라 불리는 조각만 남겨 놓습니다. 이후 HLA-DM 분자에 의해 CLIP이 제거됩니다. HLA-DM은 class Ⅱ 분자와 유사한 구조이지만 Ii와 결합하지 않으며, 세포 표면에도 발현되지 않습니다. CLIP이 제거되면 다른 펩타이드가 class Ⅱ MHC 분자에 결합하여 이형 삼량 복합체를 형성합니다. 이는 APC 세포 표면으로 이동되어 CD4+ T 세포에 의해 인식되도록 제시됩니다.

Class Ⅰ MHC-결합 항원제시를 위한 세포질 항원의 처리

Class Ⅰ-결합 항원제시의 경우, 세포질 단백질이 프로테아좀 내에서 분해되어 class Ⅰ 분자에 결합할 수 있는 펩타이드가 됩니다. 세포질에서 생성된 펩타이드는 항원 처리에 연관된 운반자(transporter associated with antigen processing, TAP)라 불리는 ATP-의존적 운반자에 의해 세포질에서 ER로 수송됩니다. TAP는 새로 합성된 class Ⅰ MHC 분자와 비 공유적으로 부착되어 있어 펩타이드를 받아들이기 가장 좋은 곳에 있습니다. Class Ⅰ MHC-β2 마이크로글로불린 이량체는 TAP 복합체에 결합되어 있다가 ER 내로 수송된 펩타이드와 결합됩니다. Class Ⅱ 분자의 펩타이드-결합 틈새는 Ii의 결합으로 차단되어 있기 때문에 class Ⅰ MHC 분자와 우선적으로 결합하게 됩니다. 펩타이드와 결합된 class Ⅰ MHC 분자는 안정화되어 골지복합체를 통해 ER 밖으로 수송되어 세포 표면에 도달합니다.

MHC-결합 항원제시의 생리학적 중요성

MHC-제한적 항원제시의 이러한 경로는 대부분의 체내 세포에 대해 비 자기항원이 존재하는지를 검사받게 합니다. 이들 경로는 세포 외 미생물에서 유래된 단백질은 class Ⅱ MHC 분자에 펩타이드를 결합시켜 CD4+ 보조 T 세포가 인식하게 하여 세포 외 항원을 제거하기 위한 작동 기전을 활성화시킵니다. 반면, 세포 내 미생물에 의해 생성된 단백질은 class Ⅰ MHC 분자에 결합하여 CD8+ CTLs에 의해 인식되는 펩타이드를 생성하는데, CD8+ CTLs의 기능은 세포질 내 감염원을 갖는 세포를 파괴하는 것입니다. 외래 단백질 항원의 면역원성은 이러한 단백질을 가공하여 자기-MHC 분자에 결합할 수 있는 펩타이드를 생성하는 항원 처리 경로의 능력에 따라 결정됩니다.